LEKI  NIEBEZPIECZNE - mutacja genu MDR-1

(Dangerous medicines due to MDR-1 mutation)

 

Niektóre rasy psów są bardziej wrażliwe od innych na konkretne specyfiki medyczne. Na przykład Collie, Aussie i jeszcze kilka ras, są często bardziej wrażliwe na środki

odrobaczające zawierające ivermectinę /ivomec.

Dlaczego tak się dzieje, dlaczego jedne rasy reagują na leki inaczej niż inne? Czy wyodrębniono preparaty powodujące te problemy? Wielki wkład w te badania ma

Studium Weterynaryjne przy Stanowym Uniwersytecie Waszyngtońskim, Uniwersytet Kalifornijski oraz Uniwersytet w Giessen.

Po raz pierwszy toksyczne oddziaływanie ivermectiny na Collie opisano w roku 1983. Przebadano wtedy próbki pobrane od 4000 rasowych psów. Odkryto, że ivermectina

potrafi spowodować problemy neurologiczne wśród niektórych Collie, nie wszystkich, już w dawce 1/200 dawki powodującej toksyczność u innych ras!.

Jednakże pomimo wielu badań prowadzonych w latach 80-tych i 90-tych to dopiero w roku 2001 grupa naukowców pod kierownictwem dr. Kariny Mealey na Stanowym

Univerytecie Waszyngtońskim zidentyfikowała mutację leżącą u podstaw reakcji Collie na niektóre leki, włączając w to tzw. nadwrażliwość Collie na ivermectin. Krótko potem

podobną mutację odkryto u Aussie , co zasugerowało, że i inne rasy mogą mieć predyspozycje w tym kierunku. Niestety, podejrzenia te zostały również potwierdzone przez

badania.

Czynnikiem odpowiedzialnym za nadwrażliwość niektórych ras na leki jest mutacja genu MDR-1, który odpowiada za prawidłowe wchłanianie leków do organizmu. Gen ten

steruje proteiną o nazwie P-glycoprotein, która jest zlokalizowana na powierzchni mózgu (też wątroby i nerek), a dokładnie znajduje się na powierzchni komórek pokrywających wewnętrzne ściany naczyń krwionośnych oplatających te narządy. Odpowiada ona za niedopuszczanie lub wypompowywanie toksyn i leków z tych nazwijmy to strategicznych

narządów. Kiedy wszystko działa dobrze, wtedy żadna toksyczna substancja, jak Ivomec lub Ivermectin, nie może dostać się do tkanki nerwowej. W przypadku defektu

genetycznego brak jest tej ochrony i substancje szkodliwe w wysokich stężeniach docierają bezpośrednio do tkanki nerwowej. W efekcie podanie szkodliwych leków psom

dotkniętym tym defektem powoduje silne neurotoksyczne skutki uboczne. Objawia się to problemami z ruchem, koordynacją, dreszczami, zawrotami głowy, wymiotami,

powiększeniem źrenic, zwiększonym ślinieniem a prowadzi do śmierci.



 

W wyniku prac nad czynnikiem MDR-1 stwierdzono między innymi, że:

- mutacja występuje  wśród 9 ras, włączając w to Collie i Aussie

- częstotliwość występowania mutacji w niektórych rasach  różni się 10-cio krotnie, co wskazuje na szeroka rozbieżność wrażliwości na leki między

  dotkniętymi tym faktem rasami

- dwie z ras nigdy o to nie podejrzewanych mają przodków wśród brytyjskich psów pasterskich

- układ DNA wokół czynnika MDR-1 potwierdził, że mutacja pojawiła się jeden jedyny raz, stąd też wszystkie psy nią dotknięte są potomkami tego samego

   psa, który prawdopodobnie żył w Wielkiej Brytanii ok. 1800 roku!

 

Rasy dotknięte mutacją MDR-1 / Breeds which can carry MDR-1 mutation:

W USA około 3 na 4  Collie ma zmutowany gen MDR1. Taka sama częstotliwość występowania istnieje we Francji oraz Australii, tak więc najprawdopodobniej większość

Collie na świecie ma tą mutację i najprawdopodobniej występuje ona z takim samym natężeniem w innych krajach. Mutacja MDR1 została również odkryta wśród Owczarków Szetlandzkich, Owczarków Australijskich, Bobtaili, Owczarków Niemieckich, długowłosych Whippetów i gładkowłosych Chartów.

 

Genotyp (%)

Rasa

Ilość testowanych psów

Psy chore
(- -)

Nosiciele
(+ -)

Psy zdrpwe
(+ +)

Australian Shepherd (1)

179

2

30

68

Miniature Australian Shepherd (1)

56

4

45

51

Collie (1)

287

32

46

22

English Shepherd (1)

91

0

14

 86

Longhaired Whippet (1)

89

16

52

32,6

McNab (1)

35

3

29

69

Old English Sheepdog (1)

212

1

9

90

Shetland Sheepdog (5)

570

6

41

53

Silken Windhound* (1)

124

1

37

62
Waller** (3)   0 37 63
Biały Owczarek Szwajcarski (Francja) (2)   0 15 85
Biały Owczarek Szwajcarski (Niemcy) (4)   2.3 21.5 76.2
Border Collie (3) 334 0.3 0.6 99

 

Dziedziczenie defektu genu MDR1

 

W wyniku badań odkryto również, że defekt ten jest dziedziczony w sposób recesywny (potrzebne są dwie identyczne allele w parze)  i autosomatyczny (nie są powiązane z płcią). Każdy pies, zarówno pod

tym względem zdrowy jak i dotknięty mutacją, otrzymał ten gen od każdego ze swoich rodziców (patrz: Dodatek)

 

Oto przykładowa wizualizacja dziedziczenia tego genu:

 

MDR1

Genotyp matki

Allel (+)

Allel (-)

Genotyp ojca

Allel
(+)

(+ +)
”Zdrowy”

(+ -)
”Nosiciel”

Allel
(-)

(- +)
”Nosiciel”

(- -)
”Chory”

 

 Jak więc wynika z tabelki potomstwo psów “nosicieli” może by albo zdrowe (25%) albo obciążone mutacją (25%), albo może być jej nosicielem w sensie przekazywania potomstwu (50%).

Tak więc aby wyeliminować ten defekt należałoby przebadać całą populację psów/suk hodowlanych i do hodowli używać tylko osobników (++) !!!. Byłby to środek radykalny i drastyczny, biorąc pod uwagę

wyniki badań przeprowadzonych na Uniwersytecie kalifornijskim na grupie 4000 psów, z których 263 stanowiły collie, że:

-zdrowych collie (++)jest ok. 22%

-zdrowych przenoszących defect 46,8%

-z uaktywnioną mutacją (--) 31,2%

 

W świetle powyższych badań oraz wyników rozsądnym wydaje się pomysł, aby każdy nowy właściciel Collie był informowany przez doświadczonych hodowców o możliwości wystąpienia defektu

genu MDR1 oraz o skutkach mogących z tego powodu wystąpić. Doświadczenie wskazuje również, że wielu lekarzy weterynarii nie zna tego problemu. Może warto więc wzorem np. Francuzów,

zaproponować, aby książeczki zdrowia naszych pupili były oznakowane ujednoliconym znakiem sygnalizującym możliwość mutacji genu MDR1.

 

W wyniku prowadzonych prac naukowych Uniwersytet w Giessen opublikował listę leków niebezpiecznych dla zdrowia i życia Collie:

Medicines which can be lethal for Collies (published by Giessen University):

Srodki odrobaczajace: Ivermectin , Selamectin, Moxidectin, Doramectine, Abamectine, Milbemycine
Leki nasercowe: Digoxin, Quinidine,  Digitoxine, Diltiazem, V érapamil
Gastrologiczne: Loperamid, Domperidon, Cimetidine, Ondansetron, Immodium, Loperal
Preparaty immunosupresyjne.: Cyclosporin A,Tacrolimus
Sterydy: Dexamethasone, Hydrocortisone
Leki onkologiczne: Doxorubicine, Paclitaxel, Vincristine, Vimblastine, Dactinomicine, Mitoxantrone
Narkotyki: Morfina
Antybiotyki: Erythromycin, Grepafloxacin,  Sparfloxacine

Środki przeciw-drgawkowe: Fenytoina

Środki hormonalne: Oestradiol

 

Na podst.art. artykułu z dnia 06/09/2004 opublikowanego przez Uniwersytet w Giessen http://www.uni.giessen.de)
 

 

I jeszcze lista leków z amerykańskiej strony:  
http://www.vetmed.wsu.edu/depts-VCPL/

A/ Szkodliwość udokumentowana lub wielce prawdopodobna:
Acepromazine (tranquilizer)
Butorphanol (przeciwbólowy)

B/ Mozliwość wystąpienia powikłań:
Ondansetron
Domperidone
Paclitaxel
Mitoxantrone
Etoposide
Rifampicin
Quinidine
Morphine

 

Ostatnio potencjalnym zagrożeniem są też środki odrobaczające firmy Novartis: Milbemax, Program More, Interceptor, Sentinel.

 

Jedynym sposobem na sprawdzenie, czy pies ma zmutowany gen MDR1 jest przeprowadzenie testów. Może to być test krwi lub test z pobranej śluzówki z dziąseł.

1/ Test z krwi: http://www.vetmed.uni-giessen.de/pharmtox/index.html

Do wykonania potrzebny jest 1 ml krwi, którą trzeba przesłać na adres niemieckiego uniwersytetu w Giessen. Cena badania ok. 21 EUR

Institute für Pharmakologie und Toxikologie
Projektgruppe „MDR1-Defekt beim Collie “
MZI, 636
Frankfurter Str. 107
35392 Gießen

 

2/ Test z komórek ze śluzówki „Antagene” www.antagene.com/commande.html

    
 

Animal Analysis and Research laboratory in Génomique
Building Meltem
2, gone of the Sequoias
69760 LIMONEST
FRANCE

Tel.: 33 (0) 4.37.49.90 .03
Fax: 33 (0) 4.37.49.04 .89
www.antagene.com antagene@antagene.com



O testach na mutację genu MDR1:
http://www.vetmed.wsu.edu/depts-VCPL/test.asp

 

OPRACOWANIE: Padawan Collies (FCI)  NA PODSTAWIE:

Copyright by Padawan Collies (FCI) based upon:

 

collie-online

wersja językowa francuska: http://www.collie-online.com/colley/mdr1/index.htm

wersja angielska: na stronie tytułowej "collie-online" klikamy na brytyjską flagę -> potem klikamy na "SYNOPSIS" -> potem ze strony głównej łatwo znajdziemy link pod tytułem "Les dossiers du

Colley" jest zakładka: "MDR1, when the genetics is interfered"

oraz :
 http://www.pnas.org/cgi/reprint/0402374101v1

http://www.wizardscastle.lu/midland-collie-club/mdr1.html http://www.vgl.ucdavis.edu/research/canine/projects/mdr1/ 

http://www.vetmed.uni-giessen.de/pharmtox/index.html    

http://www.vetmed.wsu.edu/depts-VCPL/

 

 

 

Dodatek

(na podstawie: „Genetyka w praktyce” Malcolm B.Willis)

Każda komórka ma jądro a w nim nitkowate struktury tzw.chromosomy. Ich liczba jest stała dla każdego gatunku. Pies ma ich 78, człowiek 46. Chromosomy występują w parach, za wyjątkiem

komórek rozrodczych (tam chromosomy są pojedyncze i dopiero na skutek połączenia się jaja i plemnika powstaje w zapłodnionym jaju ich podwójna liczba). Chromosomy z jednej pary wyglądają

identycznie i nazywa się je chromosomami homologicznymi (jeden pochodzi od matki drugi od ojca).

 

Każdy chromosom składa się z wielu tysięcy genów, mających zawsze swoje stałe miejsce w chromosomie, tzw. Locus. Tak więc gen MDR1 będzie zawsze zlokalizowany w tym  samym

miejscu chromosomu i będzie zawsze warunkował tą samą cechę.

Jeżeli więc gen występuje w konkretnym miejscu (Locus) konkretnego chromosomu, a chromosomy występują w parach, to pies zawsze będzie mieć tylko jedną parę odpowiadających sobie

genów, tzw. Alleli. Tak jak i chromosomy, tak i geny pochodzą po jednym od ojca i po jednym od matki.

Pies ma więc tylko dwa allele z pary, ale mogą one być różne i mogą wpływać na odmienny wygląd tej samej cechy (np.włos długi i krótki).

Jeżeli do zmiany danej cechy potrzebne są dwa identyczne allele w parze to nazywamy je recesywnymi (oznaczane literkami małymi). Jeżeli wystarczy, aby jeden allel spowodował zmianę

cechy to nazywa się je dominującymi (oznaczane są literami dużymi).

Pies posiadający dwa identyczne allele w parze to pies homozygotyczny pod względem tego allelu. Pies heterozygotyczny ma dwa różne allele.

Niektóre geny występują w wielu wersjach, nazywamy je wtedy allelami wielokrotnymi (do oznaczeń dodaje się dodatkową literkę).

Padawan Collies (FCI)

 

 

Materiały opracowane na potrzeby „Collie Forum”

 

 

Copyright © 2006 by Mariola Skrzyszewska